Sicario: Day of the Soldado filminde seri yeni bir konuyla devam ediyor. Uyuşturucu savaşında kural yoktur. Kartel, ABD sınırından terörist kaçakçılığı yapmaya başladığında federal ajan Matt Graver, ailesi kartel kralı tarafından öldürülen gizemli adam Alejandro’yu karteller arasında savaş çıkarmak için ziyaret eder. Alejandro ortalığı kızıştırmak için kartelin kızını kaçırır, fakat kız bir yük olarak görülmeye başlandığında, kaderi mücadele verdikleri her şeyi sorgulayan iki adamın elleri arasında kalır.